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Pressemitteilung Zedira GmbH

Dr. Falk Pharma und Zedira GmbH geben den Abschluss der Phase 1b-Studie für ZED1227 zur Zöliakie-Therapie bekannt und planen Start der Wirksamkeitsstudie

Medikamentöse Ansätze

Da Gluten in vielen Fertigprodukten enthalten ist, stellt die strikte Einhaltung der glutenfreien Diät für viele Betroffene eine große Herausforderung dar. Da die meist deutlich teureren Produkte außerdem nicht immer und überall verfügbar sind, stellt sich dringlich die Frage nach Therapiealternativen. Zudem wäre es mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität für viele Betroffene verbunden, wenn zumindest gelegentlich kleine Glutenmengen von 1 bis 5 g erlaubt wären (die normale Kost enthält bis zu 20 g Gluten am Tag).
Durch die genauere Kenntnis der pathogenetischen Hintergründe der Zöliakie lassen sich verschiedene Therapieansatzmöglichkeiten erkennen:

1. Enzymtherapie mit Propylpeptidasen (PEPs):
Ein Grund für die Immunoreaktivität von Gluten ist, dass die Proteasen im Darm des Menschen dieses glutamin- und prolinreiche Peptid nicht abbauen können. Verschiedene Mikroorgansismen und Pflanzen verfügen jedoch über entsprechende Proteasen, die das Gliadin soweit spalten können, dass es für die Bürstensaumproteasen einer weiteren Degradation zugänglich ist. Es wurden bereits Proteasen aus verschiedenen Bakterien isoliert und zum Teil erfolgreich angewendet. Allerdings ist die Herstelllung dieser PEPs sehr aufwändig und teuer (1). Ihre Langzeitsicherheit muss noch evaluiert werden. Erste in vivo Studien wurden bereits durchgeführt.

2. Gewebstransglutaminase (TG2)-Inhibitoren:
Da die Deamidierung der Gliadinpeptide durch die Transglutaminase erst zur Präsentation durch T-Zellepitope führt, liegt der Gedanke an eine Inhibition der Transglutaminase zur Therapie nahe. TG2-Inhibitoren wurden ex vivo bereits erfolgreich eingesetzt. Da über ihre Nebenwirkungen noch wenig bekannt ist, müssen weitere Untersuchungen folgen. Einschränkend für ihre Wirksamkeit könnte sein, dass manche Gliadinepitope auch ohne Modifizierung toxisch wirken.

3. Blockade der HLA-DQ2-Präsentation:
Die Blockierung der HLA-Bindungsstelle für Gliadinpeptide würde deren Präsentation für T-Zellen verhindern. Ähnliche Versuche wurden bereits beim Diabetes mellitus Typ 1 und bei der rheumatoiden Arthritis unternommen, die jedoch bislang nicht efolgreich waren. Voraussetzungen für ein Medikament wäre, dass es die Präsentation von Gluten verhindert, ohne selbst von den T-Zellen erkannt zu werden. Nur so kann eine Hypersensitivitätsreaktion verhindert werden.

4. Hinderung der T-Zellaktivierung:
Hier sind bereits einige Substanzen untersucht worden, zum Teil jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen. Durch die wachsende Zahl der bekannten toxischen Giadinepitope wird dieser Ansatz deutlich erschwert.

5. Zytokintherapie:
Die Gabe von rekombinanten Interleukinen bzw. ihre Antagonisierung wird bereits für chronisch entzündliche Darmerkrankungen erprobt. Dabei wird vor allem die Inhibition von IL-15 als vielversprechender Ansatz weiterverfolgt.

6. Selektive Hemmung von Adhäsionsmolekülen:
Auch dieser Ansatz wird bereits im Rahmen von Therapiealternativen bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen untersucht, deren Ergebnisse sich eventuell auch auf die Behandlung der Zöliakie übertragen lassen.

7. Zonulin-Antagonisten:
Durch diese Substanz soll die Gluten-indizierte Schädigung der tight junctions zwischen den Epithelzellen verhindert werden. Das als AT-1001 bekannte Medikament befindet sich derzeit bereits in der klinischen Erprobungsphase und zeigt viel versprechende Ergebnisse (2).

Literatur:
(1) Marti T et al., Propyl endopeptidase-mediated destruction of T cell epithopes in whole gluten:chemical and immunological characterization. J Pharmacol Exp. 2005; 312:19-26
(2) Paterson BM et al., The Safety, Tolerance, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Effects of Single Doses of AT-1001 in Coeliac Disease Subjects: a Proof of Concept Study. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:757-766
(3) Sollid LM, Koshla C, Future Therapeutic Options for Coeliac Disease.